Arbeitsgruppe Dr. Eva K. Wirth

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Generelles Wissenschaftsgebiet und aktuelle Forschungsthemen

  • neuroendokrine und periphere Mechanismen der Torporinduktion durch Schilddrüsenhormone
  • Zelltyp-spezifische Inaktivierung von Mct8 in Zellen des Gehirns: Genexpression, Metabolismus, Morphologie

Themenschwerpunkte

Die AG Wirth beschäftigt sich mich mit dem Einfluss des Schilddrüsenhormontransports und der Selenoproteindefizienz auf

  • die Schilddrüsenfunktion und Schilddrüsenpathologien
  • den Gehirnstoffwechsel
  • die hypothalamische Regulation des Energiestoffwechsels

Neuroendokrine und periphere Mechanismen der Torporinduktion durch Schilddrüsenhormone

Torpor ist ein natürlicher physiologischer Zustand mit einer Senkung des Energieverbrauchs, Hypometabolismus und daraus resultierender Senkung der Körpertemperatur. Die Untersuchung des Torpor ermöglicht die Gewinnung von neuen Erkenntnissen der zentralen und peripheren Regulation des Energiestoffwechsels. Bisherige Untersuchungen zur Regulation und Entstehung des Torpor deuten auf eine neuroendokrine Steuerung im Hypothalamus hin. Neben orexigenen und anorexigenen Mechanismen werden auch Schilddrüsenhormone als Regulatoren diskutiert. Die pharmakologische Behandlung mit einer Klasse von Schilddrüsenhormonmetaboliten, den Thyronaminen, erzeugt ebenfalls dem Torpor ähnliche Effekte.

Kürzlich wurde bekannt, dass Schilddrüsenhormone spezifische Transmembrantransportproteine benötigen um Zellmembranen zu durchqueren. Ein sehr spezifischer Schilddrüsenhormontransporter ist der Monocarboxylattransporter 8 (Mct8). Wir konnten zeigen, dass die Inaktivierung von Mct8 im Mausmodell eine deutliche Auswirkung auf Fasten-induzierten Torpor zeigt.

In diesem Projekt soll nun der Einfluss von Schilddrüsenhormonen auf die Torporinduktion des Mct8-defizienten Mausmodells untersucht werden. Dabei sollen neuroendokrine von möglichen peripheren  Effekten differenziert werden. Hierfür haben wir erstmals ein Zelltyp-spezifisches Modell der Mct8-Defizienz etabliert.

Zelltyp-spezifische Inaktivierung von Mct8 in Zellen des Gehirns: Genexpression, Metabolismus, Morphologie

Schilddrüsenhormon(TH)-Transporter, darunter der Monocarboxylattransporter 8 (MCT8), sind für eine normale Gehirnentwicklung erforderlich. Mutationen in MCT8 führen bei Menschen zu einer schweren Form der psychomotorischen Retardierung, dem Allan-Herndon-Dudley-Syndrom. Symptome dieser Erkrankung sind eine X-gekoppelte mentale Retardierung, muskuläre Hypotonie und gestörte TH-Plasmaspiegel (hohes T3, niedriges T4). Die Untersuchung von Mäusen mit globaler Mct8-Defizienz führte zu überraschenden Ergebnissen. Die Reaktion von einzelnen Geweben auf die zirkulierenden TH-Spiegel ist abhängig von der Transporterexpression und führt in der Leber zu einem Überschuss an TH und gleichzeitig zu einer Insensitivität der Hypophyse. Eine Ko-Existenz von hyper- und hypothyreoten Regionen im Gehirn konnte anhand von biochemischen und Verhaltensversuchen gezeigt werden. Immer mehr Daten weisen somit darauf hin, dass die neurologischen Defizite bei AHDS Patienten nicht nur durch eine gestörte Aufnahme von TH in Neurone zustande kommen. Um diese neurologischen Phänotypen besser zu verstehen, wollen wir die Komplexität des Gehirns mit seinen verschiedenen Zelltypen berücksichtigen.

Wir werden Astrozyten- und Neuron-spezifische Mct8 knockout Mäuse erzeugen und bei diesen die Genexpression, den Energiestoffwechsel, den TH-Stoffwechsel und die dendritische Morphologie im Gehirn untersuchen. Hierdurch werden wir in der Lage sein, metabolische Veränderungen, die durch die Insensitivität von Neuronen oder Astrozyten gegenüber TH entstehen, von einer gestörten Blut-Hirn-Schranke zu unterscheiden.